25 de abril – Día Mundial del ADN – ¿Cómo se relaciona el ADN con las genodermatosis?

La Dra. Laura Valinotto, es Investigadora Adjunta del CONICET, y miembro del Laboratorio de Virología y Secuenciación del Centro de Investigación en Genodermatosis y Epidermólisis Ampollar (CEDIGEA), aquí nos explica el funcionamiento del ADN y su rol en las genodermatosis. Además, nos acerca las novedades sobre las terapias génicas. ¡Muchísimas gracias Laura por tu clarísima explicación!

¿Qué es el ADN y por qué se relaciona con las genodermatosis?

Cada 25 de abril se celebra el Día del ADN conmemorando la fecha en que Watson y Crick, Wilkins y Franklin publicaron en 1953 el modelo de la estructura en doble hélice del ADN.

ADN es la abreviatura para nombrar una gran molécula, el Ácido DesoxirriboNucleico. Su función es que la información genética (genoma) de cada individuo esté presente en cada célula y se transmita a su descendencia.

Es decir, si pensamos que el genoma es como el manual de instrucciones de cómo construir cada célula de nuestro cuerpo, los genes serían los capítulos, y el ADN sería el papel donde se escriben esas instrucciones. Esas instrucciones, que hemos recibido de nuestros padres, están compuestas de miles de millones de letras, se copian constantemente cuando nuestro cuerpo genera nuevas células y se copiarán también para ser transmitidas a nuestros hijos.

Suele suceder que cuando se copian estas instrucciones ocurren errores. Tal vez se copie mal cambiando una letra, una palabra, que falten o sobren caracteres o que se ubiquen en lugares no habituales. Esto es lo que comúnmente llamamos variantes. En parte, este conjunto de variantes es lo que nos hace únicos e irrepetibles, aunque a veces, estas variantes pueden hacer que las instrucciones para generar alguna de las proteínas que forman nuestro cuerpo no puedan interpretarse correctamente, y esta proteína no pueda cumplir su función. Este tipo de errores en nuestro ADN es lo que causa las enfermedades genéticas.

Las genodermatosis son enfermedades genéticas que afectan la piel. Cuando sospechamos que un paciente presenta una genodermatosis, podemos confirmarlo realizando el diagnóstico molecular por secuenciación, es decir, leyendo las letras de los genes que sabemos que están involucrados en el correcto funcionamiento de la piel.

La importancia del diagnóstico molecular es que nos permite conocer exactamente cuál es el error en la copia y cuál es el gen que no está funcionando correctamente. Con esta información podemos confirmar el diagnóstico clínico, y además especificar el tipo y subtipo de genodermatosis. Muchas veces, sobre todo en recién nacidos y niños, distintas genodermatosis se presentan con los mismos síntomas, y sin embargo puede tratarse de enfermedades diferentes, con diferentes pronósticos. Es por esto que el diagnóstico molecular temprano, permite actuar a tiempo para la prevención de complicaciones y mejorar la calidad de vida de los pacientes.

Otro de los beneficios del diagnóstico molecular es que permite asesorar a las familias en cuanto a las posibilidades de que nazcan familiares con la misma enfermedad.

Además, otro punto muy importante es que, si bien todavía se encuentran en estudios clínicos, en la actualidad se están investigando gran cantidad de terapias génicas que podrían curar algunas de las genodermatosis. Estas terapias son muy específicas, suelen estar hechas a medida para cada paciente, por esto es indispensable conocer qué gen está afectado y cual es la variación que presenta.

Para que estos medicamentos, como cualquier otro, puedan estar disponibles, es necesario realizar pruebas clínicas. En el caso de las genodermatosis, el gran problema que suelen encontrar las pruebas clínicas, es que son enfermedades tan poco frecuentes, que se hace muy difícil encontrar un número adecuado de pacientes para comprobar la eficacia. En este sentido, en CEDIGEA (Centro de Investigaciones en Genodermatosis y Epidermólisis Ampollar) revisamos continuamente las nuevas pruebas clínicas y estamos en contacto con investigadores a nivel mundial, lo que nos permite informar a nuestros pacientes en caso de que surja la posibilidad de participar en un ensayo clínico.

¿Qué estudios realizan desde el Centro de Investigaciones en Genodermatosis y Epidermólisis Ampollar (CEDIGEA)?

En el Centro de investigación en Genodermatosis y Epidermólisis Ampollar (CEDIGEA), en cuanto al diagnóstico, se realiza una evaluación de los pacientes, una historia clínica y familiar detallada a cargo del equipo de dermatólogas. Si luego de esa evaluación, se sospecha que puede tratarse de una enfermedad genética, realizamos estudios de secuenciación del ADN de los pacientes para la detección de variantes que puedan estar causando la enfermedad.

Nuestras primeras investigaciones se focalizaron en investigar las causas de Epidermólisis Ampollares en nuestra población. Luego comenzamos a ser consultados para realizar el análisis de otras genodermatosis, todas ellas muy poco frecuentes, y es así como hoy ya hemos analizado a 546 pacientes entre los que hemos diagnosticado casos de Epidermólisis Ampollar en sus cuatro tipos (Distrófica, Simple, de la Unión y Kindler), Incontinencia pigmenti, Displasias ectodérmicas, Ictiosis, Eritroqueratodermia variable y progresiva, Paquioniquia congénita, Síndrome de Netherton, Síndrome de KID, Pitiriasis rubra, Psoriasis generalizada, Síndrome IFAP o Displasia mucoepitelial hereditaria.

¿Qué es la terapia génica? ¿Qué avances existen a nivel mundial?

Las terapias génicas son estrategias curativas de enfermedades genéticas, que tienen como objetivo corregir los errores en los genes o reemplazarlos por copias del gen sin errores.

Una vez que se conoce el error en la copia, encontrar cómo corregirlo es una tarea relativamente fácil. Sin embargo, el principal desafío de las terapias génicas es lograr que esta copia, es decir, este ADN con la información correcta, entre a la célula, se ubique en un lugar correcto y se mantenga funcionando a lo largo del tiempo. Como dijimos, las copias de nuestros genes están en cada una de nuestras células, es por esto, que la terapia génica además, tiene que llegar a cada una de las células que necesiten ese gen.

No es fácil generalizar sobre las terapias génicas ya que son terapias personalizadas, hechas a medida. El tipo de terapia que se diseñe dependerá de qué tipo de gen estemos hablando, cuáles son los tipos celulares afectados y qué tipo de variante estamos tratando de arreglar. En la actualidad se han probado exitosamente terapias ex vivo, es decir, se toman células del paciente, se corrige la porción del gen que tenga los errores de copia, se hace crecer el tejido en el laboratorio y luego se vuelve a colocar en el paciente. Esta estrategia puede utilizarse en variantes recesivas, y se ha utilizado en pacientes con Epidermólisis Ampollar de la Unión y en casos graves de Distrófica Recesiva.

También existen terapias in vivo, es decir donde se aplica la terapia génica sobre el paciente directamente utilizado como vehículos virus modificados capaces de transportar el ADN corregido simplemente aplicando una crema sobre las heridas. Otra terapia in vivo que ha dado muy buenos resultados para el tratamiento de casos particulares de Epidermólisis Ampollar recesiva utiliza la estrategia “exon skipping” que consiste en engañar a la célula para que cuando “lee” el gen saltee el lugar donde se encuentra el error. Esta estrategia utiliza vehículos que permiten también su aplicación tópica sobre las heridas.

Una estrategia que sirve para casos donde la herencia es dominante es la edición génica, en donde en vez de agregar una copia del gen sin errores, se manipula el genoma corrigiéndolo. Se han logrado resultados prometedores para Epidermólisis y para Queratodermia Palmoplantar Epidermolítica.

Además de las terapias génicas, también existen terapias de proteínas, en las cuales en vez de introducir el gen, se inyectan los productos de los genes, es decir las proteínas, fabricadas sintéticamente. Esta estrategia está actualmente en estudio para Epidermólisis Ampollar Distrófica y también se están teniendo resultados prometedores.

Estas son algunas de las estrategias que se están desarrollando y que se encuentran en pruebas clínicas. Los avances científicos cada vez son más rápidos, por lo que debemos estar preparados para aprovechar las oportunidades que se nos presenten. La mejor forma de hacerlo es conociendo las variantes que están causando la enfermedad en nuestros pacientes, con un diagnóstico molecular de precisión, tal como la secuenciación del ADN.